Преподобный Нил появился на свет в 1433 году. Ранние его годы почти не документированы: известно, что происходил он из Москвы, судя по всему из книжной среды, и до монашества кормился перепиской рукописей. Постриг принял в Успенском Кирилло-Белозерском монастыре и какое-то время находился в послушании у опытного старца Паисия Ярославова.

Переломом стало паломничество на православный Восток. Несколько лет преподобный провёл на Афоне и читал там святых отцов не по-книжному, а так, как читают инструкцию к собственной жизни, — сразу пробуя описанное на себе. Домой он привёз ясное понимание того, каким должно быть монашество.

В Кириллове оставаться он не захотел. За пятнадцать вёрст от обители, среди болот и лесов на речке Соре, преподобный срубил себе келью. Строгость его жизни притягивала людей, к нему потянулись иноки, и постепенно там сложилась обитель. Только устроил он её не по общежительному образцу, а по афонскому — скитскому: кельи стоят порознь, вместе братия собирается на службу по субботам и воскресеньям, а прочее время каждый проводит один на один с молитвой. Для Руси такой порядок был в новинку.

Его «Устав скитской жизни» почти весь — о работе внутренней. Там разбирается, откуда берутся помыслы, как их различать, как противостоять страстям и как удерживать молитву. Счёта поклонам и прочих внешних мер преподобный почти не даёт: он был убеждён, что мера у каждого своя. Главным для него было умное делание — глубокая, непрестанная внутренняя молитва.

К имуществу он относился резко. На Соборе 1503 года преподобный высказался против того, чтобы монастыри владели землёй, и довод у него был не хозяйственный, а духовный: собственность тянет за собой хлопоты и тяжбы, а инок должен кормиться собственными руками и просить подаяния лишь при настоящей нужде. Возразил ему преподобный Иосиф Волоцкий, и Собор согласился с Иосифом; начатый тогда спор растянулся на десятилетия. Сам преподобный Нил ни бунтарём, ни обличителем оппонента не был — воевали уже ученики с обеих сторон. Он вообще сторонился заметности и жил в скиту как все, добывая хлеб своим трудом.

Самый известный его текст — предсмертное распоряжение о собственном теле. Преподобный просил не хоронить его вовсе, а оставить в пустыне зверям и птицам, поскольку тело это тяжко согрешило и погребения не заслуживает; если же братия не решится, то пусть закопают безо всяких почестей. Скончался он 7 мая 1508 года, и мощи его до сих пор покоятся под спудом в основанном им ските.