Блаженный Андрей Тотемский родился в июне 1638 года в крестьянской семье Усть-Толшемского прихода, вёрстах в пятидесяти от города Тотьмы. Грамоте его не учили — учить было негде, — но родители научили сына молиться, ходить в церковь и соблюдать посты. Приходский храм и стал его единственной школой.

Ещё отроком он ушёл из дома в пустынные места, а вернувшись, не застал родителей в живых. Тогда он отправился в Галичский Воскресенский монастырь, поселился у одного из иноков и не открывал, кто он. Настоятель Стефан, часто с ним беседовавший, увидел в юноше избранника Божия и благословил его на юродство — едва ли не самый трудный вид христианского подвига. Блаженный ходил по окрестным городам и обителям, поклоняясь святыням: босой, в разодранной одежде, зимой и летом, питаясь хлебом и водой ровно настолько, чтобы не умереть с голода. После кончины Стефана он ушёл из Галича, избегая людской славы.

В Тотьме, где его никто не знал, блаженный поселился у церкви Воскресения Христова на берегу Сухоны. Ночи он проводил в молитве, а днём собирал милостыню и почти всю раздавал другим нищим. Ещё при жизни по его молитвам стали исцеляться больные. Однажды в декабре, когда он шёл в родное село, его встретили кочевавшие по Сухоне инородцы. Их старшина Ажбакай, в Крещении Авраамий, страдал глазами и просил об исцелении, обещая много денег. Блаженный ничего не взял и убежал, не ответив ни слова, — тогда старшина потёр глаза снегом, на котором тот стоял, и выздоровел. Тотемский воевода Михаил Ртищев, долго мучившийся головными болями, позвал блаженного к себе; тот велел ему приложиться к образу Спасителя, висевшему в комнате, и боль прошла.

Юродствовал он всего десять лет и скончался молодым, тридцати пяти лет от роду, вероятно истощив тело подвигами. День смерти был ему открыт заранее: он позвал друга, пономаря Воскресенской церкви Иоанна Иаковлева, отдал ему своё завещание, долго молился о царствующем граде, о русских городах и обо всём православном мире, исповедался и причастился. Кончина последовала 10 октября 1673 года; комната, по свидетельству пономаря, наполнилась благоуханием. Похоронили блаженного под колокольней Воскресенской церкви.

Место погребения скоро стало известно исцелениями: больные брали землю с могилы и выздоравливали по молитвам блаженного. В 1707 году над гробом с разрешения архиепископа Великоустюжского Иосифа построили церковь — поскольку блаженный тогда ещё не был причислен к лику святых, освятили её во имя его Ангела, мученика Андрея Стратилата. Ныне мощи почивают под спудом в каменной Успенской церкви Тотьмы.

Икону блаженного Андрея берут в дом при болезни, а также носящие имя Андрей.