Святитель Питирим был избран и посвящён на Пермскую кафедру после мученической кончины своего предшественника, святителя Герасима. До того он в сане архимандрита настоятельствовал в московском Чудовом монастыре; известен он и как составитель канона святителю Алексию, митрополиту Московскому, и собиратель сведений о его жизни.

Приехав на кафедру, епископ прежде всего взялся мирить зырян и вогулов. Он рассылал увещательные грамоты и послания, стараясь оградить зырянские селения от разбоя. Предводитель вогулов Асыка, пользуясь княжескими раздорами и удалённостью Перми от столицы, разорял христианские сёла и убивал беззащитных. В 1445 году новгородские владельцы земель по Выге и Двине, терпевшие от разбоя убытки, выступили против вогулов и взяли Асыку в плен; тот поклялся не тревожить больше христиан, был отпущен — и стал ждать случая, приписывая своё поражение святителю.

За эти годы Питирим дважды ездил в Москву: в 1447 году, когда составлялось соборное послание князю Димитрию Шемяке, изменившему клятвенным договорам (составителем грамоты считают самого святителя), и в 1448 году — на поставление святителя Ионы на Московскую митрополию. Паства его была рассеяна по огромной территории, и он постоянно её объезжал, поучая в домах, в храмах и под открытым небом. Ради проповеди язычникам он предпринимал дальние путешествия, в которых жизнь его нередко подвергалась опасности.

Проповедь дала плод: креститься начали не только зыряне, но и вогулы, кочевавшие по притокам Печоры. Это и вызвало ярость Асыки. 19 августа он напал на святителя, когда тот совершал освящение воды на мысу при слиянии Ваги и Вычегды, и убил его; год источник называет двояко — 1455-й и 1456-й. Тело сорок дней оставалось в гробе на месте кончины, пока ждали ответа на печальное известие, и, несмотря на зной, тления не коснулось. Погребли святителя в Усть-Вымском Благовещенском соборе, рядом с предшественником.

Память преставления внесли в устав уже в 1522 году, а с 1607 года установлена общая память трёх Великопермских святителей — Герасима, Питирима и Ионы, один за другим сменявших друг друга на Усть-Вымской кафедре. Мощи их века почивали под спудом в Благовещенской церкви. Летом 1936 года храм был взорван, и место полвека стояло в запустении; летом 1995 года там провели археологические раскопки, убедились, что захоронение не потревожено, и построили часовню, где над мощами поставлена рака.

Святителей принято писать в архиерейском облачении, с Евангелием в руках и благословляющей десницей. Над общей гробницей трёх пермских святителей стоял образ, изображавший их во весь рост, — такой извод встречается и сейчас. Икону берут как именную носящие имя Питирим; обращаются к святителю с молитвой о примирении враждующих и о помощи в трудном деле.