Преподобный Тихон жил в XV веке. Предполагают, что он был родом из Киева. В юности он пришёл в Москву и принял постриг — по преданию, в Чудовом монастыре, — а потом, любя уединение, ушёл в пустынное место между Калугой и Медынью, на правый берег речки Вепрейки. От названий этих двух городов и пошли оба его прозвания.

Жил он в дремучем лесу, в дупле огромного дуба. Дуб этот простоял после кончины святого ещё почти четыре столетия: его сломила гроза в начале 1830-х годов, а над уцелевшим остовом в 1838 году устроили часовню. Пищей пустыннику служили дикорастущие травы, а водой — выкопанный им самим колодец у истока Вепрейки, который до сих пор называют кладезем преподобного Тихона. В последние годы его жизни неподалёку произошло знаменитое стояние на Угре 1480 года.

Слух о его жизни привлёк к нему учеников. Однажды владелец этих земель князь Василий Ярославич на охоте наткнулся на жилище отшельника и потребовал, чтобы тот убирался из его вотчины, а замахнувшись на него плетью, тут же лишился владения рукой. Раскаявшись и получив по молитве святого исцеление, князь стал упрашивать его остаться и устроить обитель, обещая всё необходимое.

Так появилась пустынь с деревянным храмом Успения Пресвятой Богородицы. Преподобный стал её первым игуменом и управлял братией кротко и незлобиво: кормил голодных, принимал странников, заступался за обижаемых, был молчалив и имел дар слёз. По монастырскому преданию, он скончался в 1492 году в глубокой старости, незадолго до кончины приняв великую схиму. Всероссийское празднование его памяти установили на Соборе 1584 года, а мощи почивают под спудом в Преображенском соборе обители.

В XIX веке в монастыре вели запись исцелений: чаще других выздоравливали страдавшие душевными недугами, а также больные глазными и детскими болезнями. Узнать образ просто: преподобного обычно пишут в схиме, молящимся перед укреплёнными в дупле старого дуба образами Спасителя и Богородицы, а позади — обитель, выстроенная его учениками. Память совершается 29 июня.