Святитель Стефан родился около 1340 года в Устюге, в семье причетника Симеона; мать его звали Марией. Мальчик был очень способным: читать по церковным книгам выучился за год и уже подростком помогал отцу в храме — канонархом и чтецом. Тогда же он часто разговаривал с зырянами, приходившими в город.

Монашество он принял в ростовском монастыре святителя Григория Богослова, славившемся большим собранием книг. Там он взялся за греческий, чтобы читать отцов Церкви без переводчика. Замысел у него был свой: пойти к зырянам с проповедью. Для этого Стефан составил азбуку их языка и перевёл на него несколько церковных книг. Ростовский епископ Арсений посвятил его в иеродиакона, а в 1379 году в Москве епископ Коломенский Герасим, управлявший тогда делами митрополии, благословил его на дорогу и рукоположил во иеромонаха, дав антиминсы, миро и богослужебные книги; охранные грамоты выдал великий князь Димитрий Иоаннович.

Из Устюга проповедник спустился по Северной Двине до устья Вычегды, где начинались зырянские селения. Особым почитанием у местных жителей пользовалась огромная берёза, которую называли прокудливой: возле неё собирались и приносили жертвы. Стефан поставил свою келью рядом и пользовался этими сходками, чтобы говорить о Христе, а потом срубил и сжёг дерево. Его хотели убить, но он обратился к людям с вопросом: сильны ли боги, которые не смогли защитить себя от огня? На месте берёзы он построил храм в честь Архангела Михаила.

Перелом наступил после спора с главным жрецом по имени Пама. Тот доказывал, что помощников у зырян много и они открывают тайны в волхвовании; Стефан отвечал, что Бог один, а бессилие идолов видно на опыте. Жрец сам предложил решить спор испытанием огнём и водой, но, когда святой взял его за руку и повёл в костёр, отступил и умолял пощадить. Народ требовал казнить обманщика — Стефан ответил, что послан учить, а не убивать, и Паму просто выгнали.

В 1383 году святой был поставлен епископом Малой Перми. Он открывал при храмах училища, где учились по книгам на пермском языке, присматривался к ученикам и ставил из них священников и диаконов, некоторых научил писать по-пермски. На зырянский он перевёл богослужебные книги: Часослов и Псалтирь, Паремийник, Стихирарь и Октоих, избранные чтения из Апостола и Евангелия, а также несколько праздничных служб и саму Божественную литургию. В неурожайные годы владыка снабжал паству хлебом, ходатайствовал за неё в Москве, добивался облегчения податей и защиты от набегов.

С этим святителем связан известный случай «заочного свидания»: в 1390 году, проезжая в десяти верстах от обители преподобного Сергия Радонежского и не имея времени заехать, он поклонился в её сторону со словами мира, а преподобный Сергий встал из-за трапезы и ответил поклоном. Скончался святитель Стефан в 1395 году в Москве, куда снова приехал по делам паствы; погребли его в кремлёвском храме Спаса на Бору. Святителей принято писать в архиерейском облачении с Евангелием или свитком; память просветителя Перми — 9 мая.