Макарий родился в Нижнем Новгороде в 1349 году. Родители его, Иван и Мария, были людьми благочестивыми. О нём рассказывают, что ещё младенцем он беспокоился и плакал на церковный звон, а стоило принести его в храм — успокаивался и всю службу улыбался матери. Подросши, он легко выучился грамоте, обгоняя не только сверстников, но и старших, детских игр не любил и каждый день ходил в церковь.

В двенадцать лет мальчик тайно ушёл из дома в Печерский монастырь на Волге. По дороге он поменялся одеждой с нищим, скрыл, кто он и откуда, назвался круглым сиротой и попросился в иноки. Настоятель Дионисий, впоследствии Суздальский святитель, принял его, постриг и на долгие годы стал ему наставником. Только через три года отец случайно узнал от монаха, где сын. Он пришёл в обитель, но Макарий выйти к нему не согласился: он говорил с отцом через стену и лишь протянул ему в окно руку, сказав, что увидятся они в будущей жизни.

Слава тяготила его. Преподобный ушёл из монастыря и жил в уединении — сперва у реки Лух, потом на берегу Волги, в пещере близ озера Жёлтые воды. К нему стали сходиться искавшие безмолвия, и в 1435 году для них была устроена обитель во имя Пресвятой Троицы. Здесь же он проповедовал христианство окрестным жителям, черемисам и чувашам, и крестил их в озере, которое после этого назвали Святым.

В 1439 году обитель на Жёлтых водах разорило пришедшее из Казани войско, а самого преподобного увели в плен. Хан отпустил его из почтения к его благочестию и любви к людям, а вместе с ним освободил до четырёхсот христиан, но взял со святого слово не селиться больше у Жёлтого озера. Макарий с честью похоронил убитых и увёл спасённых за двести сорок вёрст, в Галичские края; в пути, по его молитвам, у людей чудесно находилась еда. Дойдя до города Унжа, он поставил в пятнадцати верстах от него крест, срубил келью и основал новую обитель. На пятом году жизни на Унже преподобный заболел и скончался в возрасте девяноста пяти лет.

Дар исцелений был у него ещё при жизни: он исцелил слепую и бесноватую девушку. После кончины многие получали помощь у его мощей, иноки поставили над гробом храм и завели в обители общежитие. Позже, при нашествии на Унженск, жители трое суток отбивались от осаждавших и молились преподобному; хлынувший ливень погасил подожжённый город, нападавшие смешались и отступили, а отряд, кинувшийся грабить монастырь, ослеп и в ужасе разбежался. Молитвами преподобного спасся и Солигалич, а благодарные жители устроили в соборном храме придел в его честь. Известны и другие случаи: пленная женщина по имени Мария вернулась домой, увидев святого во сне и наяву; раненый воевода выздоровел, напившись воды из выкопанного преподобным колодца; жену унженского пьяницы старец удержал от самоубийства, и муж её после этого покаялся.

Почитать преподобного стали вскоре после его преставления. Патриарх Филарет распорядился исследовать случаи исцелений по молитвам святого, и было засвидетельствовано более пятидесяти. Тогда же имя преподобного Макария внесли в святцы и назначили повсеместное празднование его памяти 25 июля по старому стилю, то есть 7 августа. Мощи почивают в Макариево-Унженском Троицком монастыре, там же хранится принадлежавшая ему келейная икона Смоленской Божией Матери. Преподобных на иконах принято писать в монашеском одеянии, со свитком или с благословляющей рукой.