Святитель Геннадий был поставлен на престол Константинопольской Церкви в 458 году, в царствование благоверного царя Льва Великого. О его жизни известно немногое, и в основном из книги «Луг духовный»: там записаны рассказы иноков обители Салама близ Александрии, преподобных Софрония и Иоанна, которые при патриархе Геннадии были клириками Константинопольской Церкви.

Современники отмечали в нём кротость, терпение, чистоту и воздержание. О силе его молитвы говорят два случая. В константинопольском храме мученика Елевферия служил клирик Харисим, живший в лености и нечистоте и даже занимавшийся разбоем и волшебством. Патриарх долго увещевал его с кротостью, потом прибег к строгости и велел наказать — ничего не помогало. Тогда святитель послал в храм своего человека, чтобы тот от его имени обратился к самому мученику Елевферию: пусть или исправит своего клирика, или отсечёт его от Церкви. Наутро Харисима нашли мёртвым.

Другой случай вышел с живописцем, который дерзнул написать образ Христа, придав Спасителю черты языческого божества Зевса. Рука, совершившая такое, тут же иссохла. Художник принёс покаяние в церкви, при всех исповедав свой грех патриарху, — святитель Геннадий помолился о нём, и рука исцелилась.

Чтобы прекратить беззакония и лжеучения, патриарх созвал Поместный Собор: на нём была осуждена ересь Евтихия и запрещена симония — поставление в священный сан за деньги. Известно и его «Окружное послание против симонии», утверждённое Собором 459 года. Заботился он и об образовании духовенства: требовал, чтобы желающие принять сан хорошо знали Священное Писание и помнили Псалтирь наизусть.

При нём в Константинополе построили храм в честь Иоанна Предтечи, а пришедший из Рима сенатор Студий основал монастырь, который позже прославился под именем Студийского. Церковным экономом при патриархе был преподобный Маркиан, а преподобного Даниила Столпника святитель Геннадий рукоположил во пресвитера. Сам он писал беседы и толкование на пророка Даниила, но эти сочинения до нас не дошли.

Константинопольской Церковью он управлял тринадцать лет и мирно скончался в 471 году. Однажды на ночной молитве ему было возвещено, что после его смерти на паству обрушатся сильные нападения врага, — и с тех пор он непрестанно молился о мире Церкви, чтобы Господь сохранил её неодолённой вратами ада. Святителей на иконах принято писать в архиерейском облачении, с Евангелием в руках и благословляющей десницей.