Арсений родился в Москве во второй половине XV века, в боярском роду Сахарусовых. По праву рождения его ждала хорошая мирская судьба, но юношу тяготил шум столицы, и он принял постриг в обители преподобного Сергия.

В монастыре он прошёл через самые тяжёлые послушания — скотный двор, хлебня — и, по собственному счёту, считал себя последним из братии и слугой для всех. Свободное время уходило на переписывание книг для своего монастыря и для других церквей. Одна из этих рукописей сохранилась: Евангелие 1506 года со смиренной подписью переписчика — «многогрешный чернец Арсеньишко Сахарусов». В 1525 году, когда прежний игумен отказался от управления, братия единогласно избрала Арсения. Он согласился только по послушанию и в сане ничего в себе не поменял: ходил в одежде хуже всех, с заплатами, и трудился больше других — даже когда встречал приезжавших в монастырь князей и бояр.

Через два года он тайно оставил обитель и ушёл в комельские леса. Место для жизни он искал долго: в густой чаще у слияния речек Лежа и Кохтыш, верстах в сорока от Вологды, он присел отдохнуть — и увидел свет, озаривший округу. Там он и поставил келью. Тишины, однако, не вышло: окрестные крестьяне ходили сюда рубить лес и промышлять зверя, испугались, что пустынь разрастётся в монастырь и заберёт земли, и стали притеснять старца. Однажды злые люди пришли в келью, не застали Арсения и убили жившего с ним келейника. Тогда он ушёл ещё дальше — за тридцать вёрст, в дикий Шилегонский лес.

Там его нашли случайно. Крестьянин-охотник Алексей Охотин искал разбежавшихся собак и набрёл на келью. Старец принял его с отеческой лаской, побеседовал и на прощание сказал, где искать собак и что улов будет большой; так и вышло. Охотник вернулся благодарить и принёс в подарок дорогую лисицу, но Арсений подарка не взял и посоветовал раздать её цену как милостыню. Через этого человека о пустыннике узнали, к нему потянулись монахи и миряне, кто-то стал селиться рядом — и в лесу образовалась небольшая пустынь. В 1538 году, когда на вологодские пределы напали казанские татары, жители толпами бежали в этот лес; враги в пустынь не прошли, и все укрывшиеся остались целы.

Потом рядом выросло селение, безмолвие снова кончилось, и преподобный с учеником Герасимом вернулся на прежнее комельское место, теперь уже с жалованной грамотой, защищавшей пустынь от самоуправства. Они расчищали лес под поля и огороды, а когда завели скот, начали докучать медведи; по житию, однажды старец молитвой остановил зверя, и после наказания лозой медведи скот больше не трогали. В 1541 году по благословению Вологодского епископа Алексия здесь освятили храм — во имя Положения Ризы Пресвятой Богородицы во Влахерне. Отсюда и название обители: Комельская Ризоположенская.

Лжи преподобный не терпел: обличил рыбаков, утаивших лучшую часть улова, обещанную монастырю, и строго напоминал крестьянам о воскресном дне. Предчувствуя кончину, он назначил преемником Герасима, затворился в келье и в последнем наставлении просил братию любить друг друга и хранить устав. Скончался преподобный Арсений 24 августа 1550 года, причастившись Святых Таин; погребли его у алтаря монастырского храма. Вскоре у гробницы начались исцеления. Записи об этих чудесах сгорели при пожаре 1596 года, и житие пришлось восстанавливать в кратком виде.