Будущий пустынник родился 24 июля 1507 года в крестьянской семье Филиппа и Анастасии, в селе Виделебье на Псковщине, и в крещении был назван Никоном. С детства он хотел повторить путь своего односельчанина — преподобного Евфросина Спасоелеазаровского, начальника псковских пустынножителей. Первым из семьи в монастырь ушёл старший брат Арсений; после смерти отца семнадцатилетний Никон уговорил и мать раздать имение и уйти в обитель, где она и дожила свой век.

Чтобы уметь читать Слово Божие, он нанялся работником к псковскому жителю Филиппу, и тот за усердие отдал его учиться. Место подвига указал ему Господь: молясь в одной из псковских церквей, юноша услышал из алтаря голос, повелевший идти в пустынь, которую покажет через раба Своего Феодора. Феодор оказался крестьянином и привёл юношу на речку Демьянку — она течёт между Псковом и Порховом. Позже оба помощника, Филипп и Феодор, по молитвам преподобного сами приняли постриг в Крыпецком монастыре.

Проведя несколько лет в безмолвии, Никон пришёл в обитель преподобного Саввы Крыпецкого. Игумен, видя его телесную немощь, не решался принять, боясь, что монастырская жизнь ему не по силам; тогда юноша припал к раке преподобного Саввы и стал умолять его, как живого, взять к себе. Игумен смягчился и постриг его с именем Никандр.

Лёгким его путь не был. О «страстех пустынных» его предупреждал ещё в Пскове блаженный Николай; дважды являлся ему и укреплял преподобный Александр Свирский. Однажды его едва не убили разбойники, отнявшие у отшельника самое ценное, что у него было, — книги и иконы; двое из них потом раскаялись и получили от старца прощение. В Крыпецкой обители он жил дважды, нёс послушания уставщика и келаря, но каждый раз возвращался в свою пустынь. Великим постом он ежегодно ходил в Дамиановский монастырь исповедаться и причаститься; там же, за восемь лет до кончины, принял великую схиму.

К нему шёл народ, и он никого не отсылал: даже устроил для приходящих убогую «гостиницу у дуба», которую сам протапливал. Дарования свои он прятал. Люди, подходя тайком к келье, слышали, что старец молится с горьким рыданием, но стоило ему заметить чужое присутствие, он тотчас умолкал.

Пустынником он остался до конца — его так и величают, пустынножителем, — но завещал не оставлять место его трудов и обещал будущим насельникам своё покровительство. Он предсказал, что умрёт, когда на отечество нападут враги, и что враги эти скоро будут разбиты. 24 сентября 1581 года, во время нашествия войск Стефана Батория, крестьянин нашёл его умершим: старец лежал на рогожке, крестообразно сложив руки на груди. Хоронить его пришли из Пскова духовенство и народ.

В 1584 году на месте его почти полувековой молитвы возникла обитель, которую назвали Никандровой пустынью; строителем её стал исцелившийся по молитве святому инок Исаия. Прославили преподобного в 1686 году, при Патриархе Иоакиме, и тогда же установили праздновать его память в день кончины и в храмовый праздник обители — Благовещение Пресвятой Богородицы. Отдельно отмечается и день обретения его мощей, найденных при перестройке монастырского собора. Память преподобного Никандра совершается 7 октября.