Преподобный Ефрем родился в начале IV века в месопотамском городе Низибии, в христианской семье бедных земледельцев; точный год его рождения неизвестен. Родители воспитали сына в благочестии, но нрав у него был вспыльчивый: в юности он часто ссорился, поступал необдуманно и даже сомневался в том, что Бог заботится о человеке. Перемену принёс случай, похожий на беду: юношу несправедливо обвинили в краже овец и посадили в темницу. Там он услышал во сне голос, звавший его к покаянию и исправлению жизни. Вскоре обвинение с него сняли, но пробудившееся покаяние осталось с ним навсегда.

Ефрем ушёл в горы и стал отшельником. Такой образ подвижничества принёс в Низибию египетский пустынник Евгений, ученик преподобного Антония Великого. Среди тамошних отшельников выделялся епископ Низибийской Церкви святой Иаков — аскет, проповедник и обличитель ариан. Ефрем стал его учеником и пробыл у него в послушании четырнадцать лет, до самой кончины святителя. Наставник хорошо видел дарования ученика и использовал их для Церкви: поручал ему проповедовать, учить детей в училище и взял с собой на I Вселенский Собор в Никее в 325 году.

Когда в 363 году персы взяли Низибию, преподобный покинул родные места и поселился в монастыре близ Едессы. Здесь он встретил подвижников, живших в пещерах и питавшихся одними растениями; особенно он сблизился с отшельником Иулианом, близким ему по покаянному духу. Подвиг Ефрем соединял с непрестанным изучением Слова Божия. Господь дал ему дар учительства: к нему шли за наставлением, и слово его действовало тем сильнее, что начинал он всегда с обличения самого себя. Он учил покаянию и вере, обличал арианскую ересь, а язычники, слушая его, обращались ко Христу.

Преподобный много потрудился над толкованием Священного Писания, объясняя Пятикнижие Моисея, и написал множество молитв и песнопений, которые обогатили церковное богослужение. Известны его молитвы к Пресвятой Троице, Сыну Божию, Пресвятой Богородице; он составил песнопения на Рождество Христово и Крещение, на Воскресение, а также погребальные. Его покаянная молитва «Господи и Владыко живота моего…» и сегодня читается Великим постом. Церковь издревле ценила эти труды: их читали в храмах после чтения Писания, а по уставу отдельные его поучения положено читать в дни поста. Писал он по-сирийски, но переводы на греческий и армянский появились очень рано, а с греческого — на латинский и славянский.

Считая себя хуже всех, в конце жизни преподобный отправился в Египет, чтобы посмотреть на подвиги великих пустынников, и вернулся оттуда утешенным. На обратном пути он побывал в Кесарии Каппадокийской у святителя Василия Великого. Тот хотел рукоположить его во пресвитера, но Ефрем счёл себя недостойным и принял только сан диакона, в котором и оставался до смерти; а когда святитель Василий предлагал ему епископскую кафедру, он представился юродивым, лишь бы уклониться от чести.

Последние годы преподобный хотел провести в уединении, но жители Едессы страдали от жестокого голода. Сильным словом он побудил богатых помогать неимущим, а на собранные приношения устроил богадельню для нищих и больных. После этого он удалился в пещеру под Едессой, где и окончил свои дни. Сирином, то есть сирийцем, его назвали потому, что Месопотамия, где он родился, в древности причислялась к Сирии.