Святитель Нифонт начинал иноком Киево-Печерского монастыря, во дни игумена Тимофея, и старался жить, как жили великие печерские отцы, — в молитве, бдении и посте. Когда блаженный Иоанн, двадцать лет пробывший епископом Новгородским, по немощи оставил кафедру и ушёл на безмолвие, епископом Новгорода избрали Нифонта. Поставил его в Киеве митрополит Михаил.

На кафедре он показал себя прежде всего строителем и миротворцем. Его заботами посреди Новгорода заложили и вскоре достроили каменную церковь Пресвятой Богородицы; соборную Святую Софию он весь, вместе с притвором, украсил иконным письмом, а верх покрыл оловом. Услышав, что киевляне и черниговцы сошлись друг на друга войском, он взял с собой новгородских вельмож, приехал к ополчившимся и примирил их; так же он поступал и в других усобицах.

Строгость его тоже была известна. Когда князь Святослав Ольгович женился на женщине, на которой по церковным правилам жениться не мог, епископ не только отказался венчать его сам, но и запретил своему клиру присутствовать при венчании, а князя обличил прямо в глаза.

Главное же испытание пришло позже. После кончины митрополита Михаила великий князь Киевский Изяслав Мстиславич задумал поставить митрополитом Клима-философа, не посылая, как было заведено, за благословением к Константинопольскому патриарху. Собрался собор русских епископов, и на нём святитель Нифонт заявил, что рукополагать митрополита без благословения Вселенского патриарха нельзя: это противно преданию той Церкви, которая просветила Русь. Вместе с ним на том же стояли ещё пятеро епископов. Князь всё равно сделал по-своему. Служить с новопоставленным митрополитом и поминать его за богослужением святитель отказался.

За это Изяслав не пустил его обратно в Новгород и удержал в Печерском монастыре, как в заточении. Сам Нифонт этому радовался и благодарил Бога, что лишился кафедры за правду и вернулся к тишине среди святых мест. Когда княжение в Киеве принял Георгий Мономахович, епископа с честью отпустили на кафедру, и новгородцы встретили его с огромной радостью. А Константинопольский патриарх, узнав о его стоянии, прислал ему послание, где ставил его в один ряд с древними отцами, твёрдо державшимися православия.

Через некоторое время святитель узнал, что из Царьграда на Русь едет митрополит Константин, и снова приехал в Киев — и благословение принять, и поклониться печерским святыням. В обители он тяжело заболел. Братии он рассказал о видении, бывшем ему за три дня до болезни: во сне он оказался в печерском храме, много молился со слезами, и его провели в алтарь, где он увидел преподобного Феодосия. Тот поднял его, благословил и сказал, что отныне они будут неразлучно вместе. Проболев тринадцать дней, святитель Нифонт скончался 8 апреля, в субботу Светлой недели, и был погребён в пещере преподобного Феодосия. Память его совершается 21 апреля.