Преподобная Мелания родилась в христианской семье, знатной и очень богатой. Родители видели в дочери наследницу и продолжательницу рода, и в четырнадцать лет её против воли выдали замуж за знатного юношу Апиниана.

С самого начала супружества Мелания просила мужа или жить с ней в чистоте, или отпустить её. Апиниан ответил, что они отрекутся от мира вместе, когда у них родятся двое наследников. Вскоре родилась девочка, которую родители посвятили Богу. Продолжая жить в браке, Мелания тайно носила власяницу и проводила ночи в молитве. Вторые роды были преждевременными и мучительными: мальчика успели крестить, и он сразу умер. Видя страдания жены, Апиниан дал обет остаток жизни прожить в непорочности. Вскоре умерла и дочь.

Родители противились их решению уйти от мира. Только тяжело заболев, отец Мелании попросил у них прощения и благословил на избранный путь. Тогда супруги оставили Рим: Апиниану было двадцать четыре года, Мелании — двадцать.

Началась другая жизнь. Они посещали больных, принимали странников, помогали бедным, обходили тюрьмы и рудники и выкупали тех, кто сидел за долги. Они продали свои имения в Италии и в Испании, раздавали деньги монастырям и старцам, покупали для обителей земли в Египте, Сирии, Палестине и других странах, строили храмы и больницы. Однажды, когда они плыли в Африку, буря прибила корабль к острову, где город осаждали варвары и требовали выкуп; святые внесли нужные деньги и спасли жителей.

Пробыв в Африке семь лет и раздав всё имущество, супруги направились в Иерусалим, где остатки золота раздали бедным. После недолгой поездки по Египту, где они побывали у отцов-пустынников, Мелания затворилась в одинокой келье на Елеонской горе. Постепенно рядом возник монастырь, в котором собралось до девяноста монахинь. Игуменией святая быть отказалась по смирению и по-прежнему жила одна. Сестёр она учила бодрствовать и молиться, беречь свои помыслы, хранить любовь к Богу и друг к другу, а поститься — без огорчения и принуждения.

После кончины мужа она четыре года провела в посте и молитве возле его могилы, а затем построила мужской монастырь на горе Вознесения. Позже она ездила в Константинополь к дяде-язычнику и своими беседами привела его ко Христу — он умер христианином. Вернувшись в свой монастырь, преподобная почувствовала приближение смерти, простилась с сёстрами, причастилась и мирно отошла ко Господу. Это было в 439 году.