Тимофей Соколов родился в Новгородской губернии в семье сельского дьячка, умершего рано. Семья бедствовала так, что мать всерьёз собиралась отдать мальчика на воспитание бездетному ямщику. Он подростком нанимался копать грядки за кусок хлеба, чтобы прокормиться при семинарии.

Учился он блестяще, остался преподавателем и в 1758 году принял монашество с именем Тихон. Дальше карьера пошла быстро: ректор Тверской семинарии, епископ Кексгольмский, а с 1763 года — епископ Воронежский.

Воронежская кафедра была тяжёлой: огромная территория, необразованное духовенство, живые языческие пережитки. Он открыл семинарию, писал для священников инструкции простым языком, объезжал приходы и лично прекратил в Воронеже разгульный весенний праздник «ярило», выйдя к гуляющей толпе и заговорив с ней.

Через четыре с половиной года он подал прошение об увольнении на покой по болезни. Ему было сорок три. Остаток жизни он прожил в Задонском монастыре — не как отставной архиерей, а почти как простой монах. Келья была бедной, дверь открыта: к нему шли крестьяне, нищие, помещики, ссыльные. Он раздавал всё, что получал, — пенсию, подарки, деньги от изданий; в голодные годы кормил окрестные деревни.

Он много писал, и его книги — «Об истинном христианстве», «Сокровище духовное, от мира собираемое» — стали настольными для нескольких поколений. Особенность его текстов в том, что он выводит духовные мысли из совершенно обыденных вещей: из работы крестьянина, из грозы, из дороги. Читать его легко и сегодня.

Была у него и другая сторона, о которой он не скрывал: тяжёлые приступы уныния и депрессии, которые он переживал годами и о которых честно писал.

Тихон умер 13 августа 1783 года. Прославлен в 1861 году; при обретении мощи оказались нетленными. Достоевский прямо говорил, что образ старца Зосимы в «Братьях Карамазовых» вырос из чтения Тихона Задонского.