В миру преподобного Геннадия звали Григорием. Он родился в Можайске, в семье богатых бояр Иоанна и Елены, и с малых лет тянулся к церкви: дни и ночи проводил в молитве, чем очень огорчал родителей. Тогда юноша решил уйти в русский монастырь. Улучив время, он оставил дом, раздал одежду нищим и оделся в рубище.

Дорога была долгой. В Москве он поклонился святыням и стал искать обитель, где принять постриг; встретив единомышленника по имени Фёдор, отправился с ним в Великий Новгород, а оттуда на реку Свирь, к преподобному Александру. Тот предсказал, что Фёдор богоугодно проживёт в миру, а Григорий станет наставником многим инокам, и отправил обоих в комельский лес, к преподобному Корнилию. Пробыв у Александра сорок дней, они двинулись дальше. Корнилий принял Григория, возложил на него монашеский искус и со временем постриг с именем Геннадий.

Молодой инок трудился в трапезной, на пекарне и на прочих службах. Братия по зависти роптала на него, а потом и на самого Корнилия, и настоятель с учеником ушли в костромские пределы, в глухой лес на Сурбское озеро. Тамошние крестьяне обрадовались приходу подвижников, построили им келью и помогали припасами. Преподобные рубили лес, пахали землю и выкопали четыре пруда, два из которых сохранились. Когда великий князь Василий Иоаннович с княгиней Еленой, ехавшие на богомолье, узнали, что Корнилий покинул свою обитель, они попросили его вернуться — а новую пустынь благословить ученику. Так и вышло: Корнилий велел Геннадию воздвигнуть храм в честь Преображения Господня.

Геннадий построил церковь, украсил её иконами — часть написал сам — и книгами, а когда братии прибавилось, поставил и тёплый храм во имя преподобного Сергия Радонежского. Работал он постоянно: днём рубил дрова, ночью разносил их по кельям, стирал одежду братии, делал свечи, пёк просфоры, варил еду. Ради смирения плоти носил вериги, железные кресты и тяжёлые цепи. Учил он братию не столько словом, сколько делом. Впоследствии обитель стала известна как Геннадиев монастырь.

От Бога преподобный получил дары прозорливости и исцелений. Однажды в Москве, у боярыни Иулиании Фёдоровны, жены Романа Юрьевича, он благословлял её детей и сказал дочери Анастасии, что она будет государыней царицей, — предсказание сбылось, и царица щедро одаривала любимоградскую обитель. Князь Борис Палецкий, тяжело больной, приехал помолиться на Сурбское озеро; преподобный встретил его у святых врат и дал ему свой посошок — с этой минуты князь выздоровел. Исцелил Геннадий и вологодского владыку Киприана, к которому пришёл по его просьбе: обрадованный святитель встал с постели, с которой до того подняться не мог. Преподобный оставил после себя и письменные труды — «Наставления духовного старца новоначальному иноку» и «Духовное завещание».

Скончался он в 1565 году, а в 1644 году были обретены его нетленные мощи. На иконах преподобного пишут в монашеском одеянии, седобородым, часто со свитком; иногда рядом изображают основанный им монастырь.