Епископом сирийского города Арефусии Марка рукоположили ещё при святом Константине Великом. По ревности о Боге он прославился борьбой с идолопоклонством: своими руками разрушил языческое капище и построил на его месте христианскую церковь.

В смуте, которая пошла после Никейского Собора, он оказался в рядах полуарианских епископов — тех, кто не отрицал Божественности Слова, но не принимал внесённого в Символ веры слова «единосущный». Он был на Соборах в Сардике (343) и в Сирмии (351) и даже составил вероопределение, которым надеялся примирить противоположные партии и восстановить единство Церкви (359). Но вскоре он осознал свою ошибку и явно, без двусмысленностей, присоединился к Православию.

В 361 году власть перешла к Юлиану Отступнику, начавшему насильно восстанавливать язычество. Язычники Арефусии давно таили неприязнь к епископу и, узнав о перемене, попытались его схватить. Юлиан, забыв о том, что когда-то Марк спас ему жизнь во время убиения его родителей, выказал им благосклонность и позволил разыскивать епископа по всей провинции. Сначала святой ушёл, чтобы не подвергаться преследованию без нужды. Но узнав, что вместо него схватили других христиан и подвергают их мучениям, он сам предался в руки язычников.

Старца схватили и жестоко мучили, не посчитавшись с его сединами. Он остался неколебим в исповедании веры и отверг любые уступки: от него хотели добиться хотя бы обещания самому восстановить разрушенное им капище, но он ответил, что в таком деле и мелкая монета была бы равносильна полному отречению от веры. Он смеялся над подлостью и земными заботами мучителей даже во время пыток. Потерпев поражение, язычники в конце концов его отпустили, а некоторых из них стойкость и слова епископа настолько поразили, что они сами стали христианами. Святой Марк мирно скончался в 364 году, получив награду исповедников Христовых.

Житие добавляет, что вернуть народ к идолам Юлиану так и не удалось: когда он захотел устроить в Антиохии большое празднество в честь Аполлона, то с удивлением обнаружил себя и своих придворных в пустом храме, а в городе над ним насмехались.

Святителей на иконах принято писать в архиерейском облачении, с Евангелием в руках и благословляющей десницей; узнают образ по надписанию имени с прибавлением «Арефусийский». Память его совершается 11 апреля.