Преподобный Максим был сыном знатного грека из города Арты и получил блестящее образование. В юности он много путешествовал, учил языки и науки в Европе, побывал в Париже, Флоренции и Венеции. Вернувшись на родину, он пришёл на Афон и принял постриг в Ватопедской обители, где увлечённо изучал древние рукописи, оставленные на Святой Горе греческими императорами.

В это время великий князь Московский Василий Иоаннович захотел разобраться в греческих рукописях и книгах своей матери, Софии Палеолог, и попросил Константинопольского патриарха прислать учёного грека. Выбор пал на инока Максима. В Москве ему поручили перевести на славянский язык толкование на Псалтирь, потом толкование на книгу Деяний апостолов, а следом несколько богослужебных книг. Он старался исполнять всё тщательно, но славянский язык не был ему родным, и в переводах случались неточности.

Митрополит Варлаам ценил его труды. Когда же кафедру занял митрополит Даниил и потребовал перевести церковную историю Феодорита, Максим наотрез отказался: он объяснил, что в эту книгу включены письма раскольника Ария и для простых читателей это может быть опасно. С отказа началась вражда. Несмотря на неурядицы, преподобный продолжал работать: писал сочинения против иноверных учений, перевёл толкования святителя Иоанна Златоуста на Евангелия от Матфея и Иоанна.

Когда великий князь задумал расторгнуть брак с супругой Соломонией из-за отсутствия детей, Максим отправил ему Главы поучительные к начальствующим правоверных, где доказывал, что положение обязывает князя не покоряться страстям. За это его посадили в темницу, а найденные в переводах неточности вменили ему в вину как умышленное повреждение книг. В заключении ему было тяжело, но там же он написал углем на стене канон Святому Духу, который читается в Церкви и сейчас.

Через шесть лет его выпустили и отправили под церковным запрещением в Тверь, где он жил под надзором добродушного епископа Акакия. Там он написал сочинение о том, как скорбный инок, заключённый в темницу, утешал и укреплял себя терпением. Лишь через двадцать лет с него сняли запрещение и разрешили жить свободно. Последние годы, будучи уже около семидесяти лет, преподобный провёл в Троице-Сергиевой Лавре и вместе с учеником Нилом переводил Псалтирь с греческого.

Скончался он 21 января 1556 года и был погребён у северо-западной стены Духовской церкви Лавры. У его гробницы совершалось немало благодатных событий, а над местом погребения выстроили часовню, так называемую Максимову палатку, разрушенную в 1938–1940 годах. В 1988 году, на праздновании тысячелетия Крещения Руси, преподобный Максим Грек был причислен к лику святых, а в 1996 году после раскопок и освидетельствования были подняты его честные останки. Сейчас мощи почивают в Троице-Сергиевой Лавре. Лик преподобного часто пишут на иконе Собора Радонежских святых, а на отдельных образах его изображают в монашеском облачении, с книгой или свитком — знаком учёного труда.