Преподобный Иоанн был сирийцем и жил в VI веке в городе Едессе. С детства его связывала тесная дружба с Симеоном, который был старше. Обе семьи были богатыми. Симеон оставался холост и жил с престарелой матерью, Иоанн только что женился и жил с отцом и молодой супругой.

Когда Симеону было тридцать лет, а Иоанну двадцать четыре, друзья отправились в Иерусалим на праздник Воздвижения Креста Господня. На обратном пути они сошли с коней, отослали слуг вперёд и пошли пешком, разговаривая о том, как спасти душу. У Иордана они увидели монастыри на краю пустыни, и обоих охватило одно и то же желание — оставить мир. Свернув с дороги, они помолились и решили войти в ту обитель, чьи ворота окажутся открытыми. В ту самую ночь Господь известил во сне игумена Никона, что нужно отворить ворота и впустить овец Христовых. Друзей встретили радушно, и вскоре они приняли постриг.

Прожив в монастыре недолгое время, Симеон захотел уйти глубже в пустыню, чтобы подвизаться в полном уединении. Иоанн не пожелал отставать от друга и разделил с ним пустынножительство. Игумену Никону Господь открыл их намерение, и в ту ночь, когда иноки собрались уходить, он сам отворил им ворота, помолился с ними и благословил в дорогу.

В пустыне их встретила тяжёлая брань: диавол внушал печаль об оставленных родных, наводил уныние, расслабление и леность. Помня свои обеты и надеясь на молитвы старца, они держались вместе, поддерживая друг друга, — и через некоторое время искушения отступили. Тогда же им было извещение свыше, что мать Симеона и жена Иоанна умерли и удостоены райского блаженства. После этого они прожили в пустыне ещё двадцать девять лет.

Потом их пути разошлись. Симеон решил, что пора послужить людям, и ушёл в мир, где принял на себя подвиг юродства ради Христа. Иоанн счёл, что не достиг такой меры бесстрастия, и остался в пустыне; расставались они со слезами. Но и в уединении он не переставал чтить друга: когда к нему приходили за советом жители Емессы, он неизменно отсылал их к «юродивому Симеону», говоря, что тот наставит лучше. Вслед за Симеоном преподобный Иоанн мирно отошёл ко Господу, и Симеону перед смертью было дано увидеть венец над головой брата с надписью: «За пустынническое терпение».

Преподобных пишут в монашеском облачении, часто со свитком в руке; двух друзей нередко изображают на одной иконе — вместе. К святому Иоанну Палестинскому обращаются, прося верности в дружбе и постоянства там, где хочется всё бросить.