Преподобный Иоанн родился около 680 года в христианской семье, жившей в Дамаске — столице Сирии. Отца его звали Сергий Мансур, и служил он казначеем у халифа. В доме рос и приёмный сын — осиротевший отрок Косма. Заботясь об образовании мальчиков, Сергий выкупил на дамасском невольничьем рынке учёного монаха Косму из Калабрии и поручил ему учить детей; оба легко освоили и светские, и духовные науки. Когда отца не стало, Иоанн занял его место при дворе: он был министром и градоправителем.

В это время в Византии распространялось иконоборчество, которое поддерживал император Лев Исавр. Встав на защиту православного почитания икон, Иоанн написал три трактата против порицающих святые иконы. Император пришёл в ярость, но сделать ничего не мог: автор не был его подданным. Тогда в ход пошла клевета. По приказу Льва от имени Иоанна составили подложное письмо, где дамасский министр будто бы предлагал помощь в захвате сирийской столицы; это письмо вместе с лицемерно-льстивым ответом император отослал халифу. Тот немедленно отстранил Иоанна от должности и велел отрубить ему кисть правой руки и повесить её на городской площади. К вечеру отрубленную руку вернули Иоанну. Он стал молиться Пресвятой Богородице об исцелении и, уснув, увидел Её икону и услышал голос: он исцелён, и пусть без устали трудится этой рукой. Проснувшись, он увидел руку невредимой.

Чудо свидетельствовало о невиновности оболганного. Халиф просил у него прощения и хотел вернуть прежнюю должность, но Иоанн отказался: он раздал богатство и вместе с Космой ушёл в Иерусалим, а там стал в монастыре Саввы Освященного простым послушником. Наставника ему нашли не сразу — согласился лишь один очень опытный старец, который взялся воспитывать в бывшем вельможе послушание и смирение. Прежде всего он запретил ученику писать, опасаясь, что успех приведёт к гордости. Однажды старец послал его в Дамаск продавать монастырские корзины, велев просить цену намного выше настоящей, — и бывший дамасский министр оказался на рынке в рваной одежде простого торговца. Его узнал прежний домоправитель и скупил всё по названной цене.

Когда в монастыре скончался один из иноков, брат покойного попросил Иоанна написать что-нибудь в утешение. Тот долго отказывался, но из милосердия уступил и написал свои знаменитые надгробные тропари. За непослушание старец изгнал его из кельи; братия просила за него, и тогда наставник поручил ему самое тяжёлое и неприятное дело — убирать из монастыря нечистоты. Иоанн и здесь показал образец послушания. Через некоторое время старцу было указано Пресвятой Богородицей снять запрет на писательство. Иерусалимский патриарх, узнав о нём, поставил его в священный сан и поручил проповедовать при кафедре, однако преподобный вскоре вернулся в лавру и до конца дней писал духовные книги и церковные песнопения. Из монастыря он вышел лишь однажды — чтобы обличить иконоборцев на Константинопольском Соборе 754 года; за это его подвергли заключению и пыткам, но он остался жив. Преставился Иоанн около 780 года, в возрасте ста четырёх лет.

На иконах преподобного обычно пишут в монашеском одеянии со свитком, а нередко — с развёрнутой книгой: он остался в церковной памяти прежде всего как богослов и составитель песнопений.