Григорий родился в Константинополе, в знатной семье сенатора, рано умершего. Император Андроник II сам взялся опекать сироту и готовил его к государственной службе: юноша прекрасно знал философию, особенно Аристотеля, и его выступления производили впечатление на придворных учёных. В двадцать лет он оставил всё и ушёл на Афон, уведя за собой двух братьев и убедив мать и сестёр принять монашество.

На Святой Горе он прожил, с перерывами, больше двадцати лет и усвоил традицию исихазма — непрестанной внутренней молитвы, когда монах в безмолвии повторяет имя Иисусово.

Спор, сделавший его знаменитым, начался в тридцатые годы XIV века. Учёный монах из Калабрии Варлаам высмеял афонских молчальников: видеть Бога человек не может в принципе, а их «свет» — самовнушение. Григорий ответил трактатами в защиту священнобезмолвствующих и провёл там различение, ставшее ключевым для православного богословия. Сущность Бога непознаваема и недоступна. Но Его энергии — действия, благодать — реальны и не сотворены, и человек причащается им по-настоящему, а не символически. Свет, который апостолы видели на Фаворе, — именно такая энергия, а не сотворённое явление.

Спор тянулся больше двадцати лет и переплёлся с гражданской войной в империи. Григория успели отлучить, посадить на четыре года в тюрьму и снова оправдать. Соборы 1341, 1347 и 1351 годов подтвердили его правоту, и его учение стало официальным учением Церкви.

В 1347 году его поставили архиепископом Фессалоник — города, где как раз бушевало восстание зилотов и куда его несколько лет попросту не пускали. Позже он попал в плен к туркам и провёл год в Малой Азии, ведя богословские беседы с мусульманскими учёными. Он умер 14 ноября 1359 года, а канонизирован был уже через девять лет.

Вторая Неделя Великого поста посвящена его памяти — сразу после Торжества Православия, потому что защиту исихазма Церковь считает продолжением той же линии. Святителей принято писать в архиерейском облачении, с Евангелием в руках; молятся Григорию Паламе о внимательной молитве, об укреплении в посте и о ясности в спорах о вере.