Григорий был младшим братом Василия Великого, и рос он в разгар арианских споров. Мать его Эмилия была настоятельницей монастыря, сестру Макрину Церковь чтит как святую, а старшим братом был Василий Великий. Сам же Григорий пришёл к вере далеко не сразу, и его житие тем и утешительно, что начинается оно с холодности.

Здоровье в детстве было слабым, образование он получил хорошее, но несколько бессистемное. Благочестие матери его не увлекало. Перелом случился, когда ему было около двадцати: в монастырь, где настоятельствовала мать, привезли мощи сорока севастийских мучеников. Григорий пришёл на службу нехотя, выскользнул в сад и там уснул — и во сне увидел, как сорок вооружённых воинов не пускают его обратно в храм. Он проснулся в слезах и вернулся на службу.

Ненадолго. Он стал чтецом, но вскоре оставил это ради риторики: хотелось славы, как у отца-юриста. Друг его, Григорий Назианзин, написал ему тогда резкое письмо — мол, ты решил называться ритором, а не христианином, протрезвей, пока не поздно. Письмо не подействовало сразу. Несколько лет Григорий делал карьеру ритора, женился на Теособии, потом долго жил в Кесарии, читая и сочиняя, и сам признавался, что чувствует себя щепкой на воде. Вернуло его брат Василий, позвавший пожить в основанной им общине.

В 372 году Василий рукоположил его во епископа каппадокийского города Ниссы. Дальше пошли гонения: в 376 году ариане ложно обвинили его в неправильном расходовании церковного имущества, лишили кафедры и сослали в Анкиру, а на следующий год заочно низложили. Он продолжал укреплять свою паству, переходя с места на место, и вернулся домой только после смерти императора Валента в 378 году.

В 379 году умер Василий. Григорий написал брату надгробное слово и закончил его «Шестоднев» — толкование на шесть дней творения. В том же году он участвовал в Антиохийском Соборе, а затем был послан осмотреть церкви Аравии и Палестины и утвердить там православное учение о Богородице; на обратном пути поклонился святым местам Иерусалима. В 381 году он стал одним из главных деятелей Второго Вселенского Собора против ереси Македония, отрицавшего Божество Святого Духа, — по его почину и был дополнен Никейский Символ веры.

Он дожил до глубокой старости и скончался мирно вскоре после последнего Собора в Константинополе, на котором был. Сестра Макрина писала ему, что его знают города и целые области и что Церкви зовут его на помощь. Святителей принято писать в архиерейском облачении с Евангелием в руках; молятся Григорию Нисскому об укреплении веры и о тех, кто до неё ещё не дошёл.